Keine Lösung von der Stange

Bioprozesstechnik

Nicht jede Technologie, die man einkauft, funktioniert sofort. Mitunter benötigt man besondere Expertise, um sie optimal in einen gewachsenen Prozess einzubinden. Genau dies leistete Bayer Technology Services bei der Einführung einer Membranadsorption zur Wirkstoffanreicherung.

Zellen werden als Wirkstofffabriken immer wichtiger, nicht nur beim Hämophilie-Produkt. Hier ein Zellbiologie-Reinraum von Bayer HealthCare

„Können Sie sich vorstellen, für einige Jahre nach Berkeley zu gehen?“ Als Dirk Fischer diese Frage Anfang 2007 gestellt bekam, musste er erst mal schlucken. Der Verfahrenstechniker in Diensten von Bayer Technology Services hatte am Standort Wuppertal eine interessante Tätigkeit, und privat dachten er und seine Frau gerade über ein zweites Kind nach. Kann man in so einer Phase nach Kalifornien gehen?

Zu dem Zeitpunkt war der damals 34-Jährige schon einige Male in Berkeley gewesen und hatte wochenweise ein wichtiges Entwicklungsprojekt unterstützt. Doch zunehmend zeigte sich, dass es damit nicht getan war. „Wir brauchten für den anhaltenden Ausbau dauerhafte Unterstützung aus Deutschland“, so Dr. Scott Probst, zu der Zeit bei Bayer Technology Services in Berkeley. Also stellte Probst Fischer die entscheidende Frage.

Das Projekt betraf eine Verbesserung im Herstellprozess des Hämophilie-Produkts von Bayer HealthCare – des sogenannten rekombinanten Faktors VIII (rFVIII). Dieses von modifizierten Hamsterzellen am Standort Berkeley in Bioreaktoren synthetisierte Eiweiß hilft Hämophilie-A-Patienten in aller Welt, ein relativ normales Leben zu führen. Kontinuierlich arbeitet Bayer HealthCare an Prozessverbesserungen, und bei vielen Projekten ist Bayer Technology Services ein wichtiger Partner des Pharmaherstellers (siehe „technology solutions 1/2011“, S.42).

In diesem Fall ging es um einen neuen Zusatz, der die Hamsterzellen vor mechanischem Stress schützen sollte. Die neue Substanz würde ein bislang verwendetes Protein ersetzen, bei dem man auf einen ganz konkreten Lieferanten angewiesen ist. Sie wäre leichter zu beschaffen und auch kostengünstiger. Und das stärkt die Wettbewerbsfähigkeit.

Bis zur technischen Realisierung im Produktionsmaßstab war es allerdings noch ein weiter Weg. Genau dabei halfen Kollegen von Bayer Technology Services, mit Scott Probst als leitendem Prozessingenieur. „Der ganze Herstellprozess musste angepasst werden, da manche klassischen Verfahrensschritte nicht mehr so funktionierten wie bisher“, so Probst.

„Einmal mehr haben wir gemeinsameine wichtige Prozessverbesserung realisiert“

Jörg Heidrich

Senior Vice President Product Supply Biotech, Bayer HealthCare

Dabei ging es um die Aufarbeitung der Lösung, die den Bioreaktoren kontinuierlich entnommen wird. In dieser Lösung liegt das Faktor-VIII-Eiweiß sehr verdünnt vor, muss also zunächst aufkonzentriert werden. „Herkömmlicherweise geschieht dies mit einer sogenannten Ultrafiltration“, so Probst. Diese trennt Wasser, Salze und kleinere Moleküle ab, so dass sich das Produkt in der verbleibenden Lösung anreichert. „Diese Filtration ist beim Verfahren mit dem neuen Zusatzstoff aber nur bedingt möglich“, erklärt Probst. „Die Substanz könnte nämlich einen Niederschlag bilden, der die Poren des Filters zusetzen würde.“

Schon vor einigen Jahren hatte Bayer HealthCare deshalb die Idee für eine Alternative zur Ultrafiltration: die Membranadsorption. Dabei würde die Bioreaktorlösung durch eine Filtermembran fließen. Deren Oberfläche wäre, ähnlich einer Chromatographie-Trennsäule, so beschaffen, dass der Faktor VIII an ihr haften bliebe. Später könnte man die Eiweißmoleküle mit einer Pufferflüssigkeit wieder von der Membran lösen – und hätte dann eine konzentrierte und von Verunreinigungen befreite Faktor-VIII-Lösung.

So weit die Theorie. Doch die technische Umsetzung war alles andere als einfach. Zwar kann man Module für Membranadsorptionen im Handel kaufen, doch damit hat man sie noch nicht in einen Prozess mit vielen Besonderheiten eingebunden. Genau hier sollte Dirk Fischer ins Spiel kommen. Zum Glück sagte der Deutsche zu. Mit seiner Frau war er schnell einig geworden, und bereits im April wohnte die Familie an der USWestküste. Zu dem Zeitpunkt hatte der Verfahrenstechniker acht Jahre Erfahrung in diversen Biotechprojekten gesammelt. Bei allen ging es um Wirkstoffproduktionen. Mit den im Pharmaumfeld üblichen strengen Vorgaben der Good Manufacturing Practice war Fischer also bestens vertraut, was sich auch bei den Arbeiten an der Membranadsorption auszahlte.

Zunächst trug Fischer in einer detaillierten Recherche zusammen, worauf es bei der Einbindung der Membranadsorption ankam. So sollte diese an die Zuläufe von insgesamt sechs Bioreaktoren angeschlossen werden. Zudem musste auch auf den Zulauf aus Vorratsbehältern mit Chromatographie- und Reinigungsflüssigkeiten umgestellt werden können. Aus Platzgründen können einige dieser Lösungen nur als Konzentrat gelagert werden. „Das hieß, dass wir sie im System selbst mit Wasser verdünnen können mussten“, so Fischer. Eine weitere Anforderung: Das gesamte System musste verträglich für das Reinigen mit heißem Dampf sein. Hinzu kam noch die akkurate Steuerung von Temperaturen und Durchflussgeschwindigkeiten. Am Ende waren es 105 automatisierte Ventile, die nun die jeweiligen Flüsse und Funktionen des Systems regeln. Die vollständige Automatisierung aller Prozessschritte sorgt nun nicht nur für höchste Präzision, sondern zugleich auch für einen kosteneffizienten Betrieb des Systems.

Die Produktanreicherung per Membranadsorption ist somit nicht nur eine praktikable Alternative zur bisherigen Ultrafiltration. Sie hat sogar noch einige Vorzüge. „Sie ist auch deutlich schneller“, freut sich Prozessingenieur Probst. Und nicht nur das. Ganz nebenbei erfüllt sie noch zwei Aufgaben im Rahmen der Aufreinigung, die beim herkömmlichen Prozess separat durchgeführt werden. Das wiederum verkürzt die gesamte Prozessdauer. Ein weiterer Vorteil. „Die Faktor-VIII-Moleküle sind ja relativ instabil und können mit der Zeit zerfallen“, erklärt Probst. „Deshalb erhöhen wir mit jeder Minute, die wir einsparen und die wir das Produkt früher einfrieren können, immer auch die Produktausbeute.“

Stolz ist das Projektteam auch auf etwas anderes: Die Infrastruktur für das neue Verfahren entstand Tür an Tür zu jenen Räumen, in denen die aktuelle rFVIII-Produktion unter den strengen Bedingungen der Good Manufacturing Practice weiterlief. „Immer wieder mussten wir penible Sicherheitsbetrachtungen durchführen, um die Produktion nicht zu gefährden“, erinnert sich Probst. Etwa, als es um das Anbinden an Versorgungsleitungen ging, die direkt mit Leitungen für die weiterhin stattfindende Produktion verbunden waren. „Wir mussten extrem vorsichtig sein“, so Probst. „Ein Schnitt in die falsche Leitung hätte katastrophale Folgen haben können.“

Auch wenn das neue Verfahren nun startklar ist: Noch ist das Verfahren nicht zugelassen. Wegen der veränderten Prozessführung muss das derart gewonnene Faktor-VIII-Produkt zudem vorerst noch in klinischen Studien getestet werden.

Dirk Fischer ist derweil zurück in Wuppertal. Bayer Health-Care baut dort eine neue rFVIII-Produktionsanlage. Dabei helfen jetzt auch die Erfahrungen von Fischer in Berkeley. Und die von Scott Probst. Ähnlich wie einst Fischer wurde der Amerikaner nämlich eines Tages gefragt: „Kannst du dir einen Wechsel nach Deutschland vorstellen?“ Die Familie war schnell einverstanden, und er sagte zu.

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