Die Leber verstehen

Wie die virtuelle Leber der Arzneimittelforschung nutzt

Fünf Jahre lang arbeiteten über 200 Wissenschaftler daran, physiologische Vorgänge in der Leber besser zu verstehen, um neue Technologien und Methoden für die Pharmaforschung zu entwickeln. Unter ihnen waren auch Systembiologie-Experten von Bayer Technology Services

Forscher versuchen, Prozesse in der Leber (rot) zu modellieren

Dr. Lars Küpfer hat ein Ziel: „Ich möchte mit meiner Arbeit die Entwicklung von Medikamenten und deren Einsatz beim Patienten verbessern“, sagt der Verfahrenstechniker, Senior Scientist bei Bayer Technology Services. Sein wichtigstes Werkzeug ist der Computer. Mit ihm arbeitet er an Modellen und Simulationen, die vor allem eines ermöglichen sollen: das Verhalten bestimmter Moleküle im Organismus besser zu verstehen – und vielleicht sogar vorauszusagen – und das mit Hilfe virtueller Patienten. Die Simulationen sind eine wertvolle Ergänzung zu experimentellen Ergebnissen und klinischen Studien, ohne die die Behörden kein neues Medikament zulassen. In diesen Studien muss ein Präparat unter anderem nachweisen, dass es tatsächlich wirkt und welche Dosis sinnvoll ist, um diese Wirkung zu erzielen. Ein Medikament muss dabei einen echten Vorteil für den Patienten gegenüber bestehenden Arzneien zeigen.

Schon jetzt sind Computermodelle in der Lage, die menschliche Physiologie abzubilden. Und wenn man sie mit den richtigen Daten füttert, dann erlauben sie, auch für bisher nicht untersuchte Situationen Vorhersagen zu treffen.

„Das Verhalten von Wirkstoffen noch besser vorhersagen zu können hilft uns, klinische Entwicklungsprogramme zu optimieren.“

Dr. Jörg Lippert

Leiter Clinical Pharmacometrics, Pharmaceuticals

Lars Küpfer arbeitet innerhalb einer Gruppe für Systempharmakologie. Ein Spezialgebiet der Systembiologie, die sich mit dem Zusammenspiel der Prozesse in biologischen Systemen befasst – und versucht, diese möglichst quantitativ zu verstehen. Mechanistisches Modellieren nennen das Experten wie Küpfer. Systempharmakologen untersuchen, wie sich pharmakologische Wirkstoffe im menschlichen Körper verteilen und wie aus dieser Verteilung eine Wirkung entsteht, die dem Patienten hilft.

Wozu man dabei das Wissen eines Verfahrenstechnikers braucht? Küpfer lacht und erklärt, dass es letztlich sehr komplexe und vielfach voneinander abhängige mathematische Gleichungen seien, mit denen man das Geschehen beschreibe. Und das sei dann vom Prinzip her gar nicht so viel anders wie bei der klassischen Arbeit eines Verfahrenstechnikers, also beispielsweise dem Modellieren der chemischen Abläufe in einem Reaktor.

Ohnehin, so Küpfer, sei die Systempharmakologie eine junge Disziplin, die viele unterschiedliche Kompetenzen beheimate: „Bei uns arbeiten Biologen, Chemiker und Physiker zusammen mit Mathematikern, Medizinern und eben auch Verfahrensingenieuren.“ Nur zusammen könne man die komplexen Prozesse im menschlichen Körper nachstellen und simulieren. Also etwa das Schicksal einer Substanz im Organismus und dessen Stoffwechsel.

In den vergangenen fünf Jahren sind die Experten ein großes Stück weitergekommen. Dazu hat unter anderem das „Virtual Liver Network“ (VLN) beigetragen. Dabei handelte es sich um ein deutsches Programm, das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit 50 Millionen Euro unterstützt wurde. In dessen Mittelpunkt stand das komplexeste und größte Organ im menschlichen Körper: die Leber.

Rein – und ganz schnell wieder raus
Wie lange bleibt ein eben verabreichter Wirkstoff in der Leber? Diese im Rahmen eines VLN-Projekts entstandene Computersimulation zeigt den Konzentrationsverlauf entlang der Blutgefäße in der Leber für eine Substanz zu drei Zeitpunkten. Die Wirkstoffmenge nimmt von Blau (kein Wirkstoff) über Grün und Gelb bis zu Rot (maximale Konzentration) zu

Über 200 Wissenschaftler von 36 Einrichtungen waren daran in insgesamt 44 Teilprojekten beteiligt. Auch Lars Küpfer und Kollegen von Bayer Technology Services haben mitgearbeitet. „Es ist das bisher einzige Programm weltweit, das es in diesem Umfang auf ein Organ fokussiert in einem einzigen Land und mit diesem finanziellen Aufwand gab“, sagt der Brite Dr. Adriano Henney, der das VLN-Programm als Leiter koordinierte. Das Programm drehte sich zwar nur um ein Organ, hatte dabei aber ganz unterschiedliche Teilaspekte. Manche Projekte beschäftigten sich mit Prozessen in einzelnen Leberzellen oder damit, wie Zellen untereinander kommunizieren. Andere hatten größere Gewebeabschnitte oder das Organ als Ganzes im Fokus, wieder andere die Interaktion der Leber mit dem Rest des Körpers. Einige Projekte verfolgten das Ziel, die unterschiedlichen physiologischen Ebenen zusammenzuführen – und dabei vor allem auch an die klinische Praxis anzugleichen. Dieses Arbeitspaket „Vertikale Integration“ lief unter Leitung von Bayer Technology Services.

Ein paar Mausklicks an seinem Computer genügen Lars Küpfer, um Ergebnisse dieser Arbeit zu zeigen. In einem Video sieht man beispielsweise, wie der Blutfluss einen Wirkstoff in die Leber spült. Binnen Sekundenbruchteilen breitet sich die Substanz bis in die feinsten Gefäßverästelungen aus – und verlässt das Organ kurz darauf über das Venensystem. Eine Computersimulation, die Küpfer und Kollegen zusammen mit Forschungspartnern in Bremen und Aachen entwickelt haben. „In das Modell gehen experimentelle Daten über die Gefäßstrukturen in der Leber ein“, erklärt Küpfer. „Aber genauso gehen die Massenbilanzen ein, also Informationen darüber, wie und in welcher Geschwindigkeit eine Substanz in der Leber verstoffwechselt wird. Diese Daten werden durch die Pharmakologie vorgegeben.“

Dr. Jörg Lippert und Dr. Lars Küpfer bei der Arbeit
Das Körpergeschehen in Formeln und Kurven fassen: die Systempharmakologen Dr. Jörg Lippert und Dr. Lars Küpfer bei der Arbeit.

Und das Modell kann noch mehr. So lässt sich damit vorhersagen, wie sich die Verhältnisse in einer geschädigten oder sogar abgestorbenen Leber ändern. „Am Ende konnten wir zeigen, dass diese Simulationen sehr gut mit experimentellen Daten übereinstimmen“, freut sich Küpfer. VLN-Leiter Adriano Henney hält die verschiedenen Beiträge innerhalb des Programms für „ungemein wertvoll“. In jeder Wissenschaft sei es wichtig, dass es eine Verbindung zwischen der reinen Theorie und dem praktischen Nutzen gebe. „Durch die Nähe zum Pharmageschäft kennt man bei Bayer Technology Services die entsprechenden Anforderungen und die realen Patientenbedürfnisse genau. Das macht die Entwicklungen sehr anwendungsorientiert und wertvoll.“

Deshalb war es kein Zufall, dass die Experten von Bayer Technology Services auch das Arbeitspaket „Translation in die Klinik“ leiteten. Das Ziel: Erkenntnisse aus der (zum Teil theoretischen) Forschung für die Klinik nutzbar zu machen – also direkt bei den Patienten. In einem dieser Projekte untersuchten Forscher von Bayer Technology Services gemeinsam mit Partnern am Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart und am Universitätsklinikum Dresden, wie schnell sechs unterschiedliche Wirkstoffe in der Leber abgebaut werden, die allesamt gleichzeitig verabreicht wurden. Der Substanzcocktail war eigens so gewählt worden, dass beim Abbau jeder Substanz jeweils andere Leberenzyme im Spiel waren. Für die Forscher war danach besonders interessant, ob die einzelnen Substanzen bei verschiedenen Personen unterschiedlich schnell abgebaut werden. „Solche Unterschiede könnten dann auf unterschiedliche Genvarianten der beteiligten Enzyme zurückgehen, also vom sogenannten Genotyp abhängen“, so Küpfer. „Ob es solche Zusammenhänge zwischen Genotyp und Abbauraten gibt, haben wir dann im Computermodell untersucht.“

Bei diesem Thema hat der Verfahrenstechniker ein klares Ziel vor Augen: „Es ist denkbar, dass wir eines Tages in der Lage sind, für die unterschiedlichen Genotypen jeweils maßgeschneiderte Dosierungen eines Wirkstoffs zu entwickeln.“ Somit würde man für jeden Patienten die bestmögliche Therapie ermitteln.

Praktische Relevanz hat die Arbeit auch, wenn es um die Frage geht, ob sich einzelne Medikamente gegenseitig beeinflussen. „Wenn zwei Medikamente vom selben Leberenzym abgebaut werden, kann es zu Wechselwirkungen kommen“, so Küpfer. Dann könne man mit Computermodellen abschätzen, wie groß diese unter Berücksichtigung verschiedener genetischer und physiologischer Kofaktoren der Patienten im Extremfall sein könnten.

Die Systembiologen von Bayer Technology Services nutzen für ihre differenzierten Ansätze auch die selbst entwickelte und im Laufe von zehn Jahren kontinuierlich erweiterte Softwareplattform mit den Programmen PK-Sim und MoBi. Die Abkürzungen stehen für die Simulation der Pharmakokinetik von Substanzen sowie für das Modellieren von biologischen Systemen. Und in der Tat genügen inzwischen wenige experimentelle Daten sowie einige grundlegende individuelle physiologische Werte, um etwa vorherzusagen, wie sich ein Medikament bei Kindern oder älteren Menschen im Körper bis zum Wirkort verteilen könnte. „Mit diesem Programm tragen wir zum Beispiel dem Umstand Rechnung, dass der Anteil der Leber am Körpergewicht bei kleinen Kindern größer ist als bei Erwachsenen“, erklärt Küpfer. Bei Älteren nehme hingegen der Fettanteil am Körpergewicht zu – und die Geschwindigkeit des Blutflusses ab. Beides hat Einfluss auf die Verstoffwechselung von Substanzen. „Das können wir mit unserer Softwareplattform recht gut abbilden“, so Küpfer.

„Die Entwicklungen von Bayer Technology Services sind sehr anwendungsorientiert und wertvoll.“

Dr. Adriano Henney

Programmdirektor Virtual Liver Network

90 Liter pro Stunde

Ohne Leber geht gar nichts. Das etwa zwei Kilogramm schwere Organ produziert wichtige Botenstoffe und Eiweiße, etwa für die Blutgerinnung, und spielt eine entscheidende Rolle beim Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Manche Substanzen werden in ihr auch gespeichert. Andere wiederum, in der Regel Fremdstoffe wie Arzneimittel, baut sie ab. Geschieht dies zu schnell, kann das Medikament seine Wirkung nicht ausreichend entfalten.

Geschieht dies zu langsam, kann es zu einem höheren Risiko an Nebenwirkungen führen. Deshalb spielt die Leber in der Arzneimittelentwicklung eine besondere Rolle. Das Organ ist mit einem Durchfluss von rund 90 Litern pro Stunde gut durchblutet – und erhält dabei sowohl Blut aus dem venösen als auch dem arteriellen System. Für die Modellierer bedeuten die komplexen, zum Teil miteinander verzahnten Funktionen der Leber eine ganz besondere Herausforderung.

Diese etablierte Technologielösung setzen neben Bayer auch andere Pharmaunternehmen ein. Zum Beispiel, um die Wirkstoffdosis für klinische Studien möglichst sinnvoll einzugrenzen. Im besten Fall reduziert das den Studienaufwand und beschleunigt so die Entwicklung eines Medikaments. Die Plattform eignet sich aber auch, um konkrete Szenarien durchzuspielen: etwa wie sehr sich ein Wirkstoff im Organismus anreichert, wenn die Ausscheidung über die Nieren bei einem Patienten gestört ist.

Küpfer und seine Kollegen haben PK-Sim und MoBi auch im Zuge der VLN-Projekte stetig weiterentwickelt. „Wir können mit der jetzigen Version noch bessere Aussagen über einzelne Patienten machen“, freut sich der Verfahrenstechniker. Beispielsweise vollzogen die Experten individuelle klinische Studiendaten gut nach, indem sie die spezifische Physiologie der jeweiligen Teilnehmer berücksichtigten. Für die forschenden Pharmaunternehmen ist so ein Werkzeug äußerst wertvoll. „Das Verhalten von Wirkstoffen bei bestimmten Patientengruppen oder einzelnen Patienten noch besser vorhersagen zu können hilft uns, klinische Studien besser zu planen und damit unsere klinischen Entwicklungsprogramme zu optimieren“, erklärt Dr. Jörg Lippert, der im Bereich Pharmaceuticals für die Abteilung Clinical Pharmacometrics verantwortlich ist.

Ähnlich sieht es Adriano Henney: „Ich habe in meiner Laufbahn viele Wirkstoffkandidaten gesehen, die erst in den Phase-III-Studien scheiterten. Wenn uns theoretische Modelle dabei helfen, solche Fehlentwicklungen möglichst früh zu erkennen, können wir wertvolle Ressourcen sparen – und sie im Sinne der Patienten an anderer Stelle einsetzen.“ Der VLN-Koordinator ist auch sonst sehr zufrieden mit den Resultaten des fünfjährigen Mammutprogramms: „Wir haben in dieser Zeit viel erreicht und eine Menge dazugelernt“, so Henney. „Viele Vorgänge können wir nun in Modellen repräsentieren.“

Und das erweitert letztlich auch die Möglichkeiten in der Pharmaforschung. Trotzdem gibt es noch viel zu tun. Ohnehin sieht Lars Küpfer seine Arbeit langfristig. Warum sollte man nicht eines Tages in der Lage sein, den menschlichen Körper so gut zu modellieren, dass sich die Wirkung bestimmter Wirkstoffe an virtuellen Patienten recht genau vorhersagen lässt? Ist das zu weit gegriffen? „Warum?“, fragt Küpfer und verweist auf den Flugzeugbau. „Auch da gab es mal eine Zeit, in der sich kaum jemand vorstellen konnte, dass Flugzeuge mal weitgehend am Computer entworfen werden können. Und genau das ist heute der Fall.“

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